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  • DNA和肥皂有什么關系? | Physics World

    2021/03/26
    導讀
    如何用DNA構建 “軟” 材料

    圖源:Victor Padilla Sanchez博士/華盛頓大學/科學圖片庫


    DNA分子并不總是穩固的——它們不斷地被分解,然后又被粘在一起,形成新的形狀。Davide Michieletto 的文章,解釋了如何利用這一過程來創造新一代具有拓撲性質的材料。


    撰文|Davide Michieletto

    翻譯|王雨丹

    校譯|于茗騫


    ●              ●              


    盡管說我很天真吧!然而,直到幾年前我才意識到,你真的可以 “買” 到DNA。作為一名物理學家,我對DNA這一 “生命分子” 很熟悉:它承載著遺傳信息并創造出如你我這般復雜的生物有機體。但我驚訝地發現生物技術公司可以從病毒中純化DNA,并將濃縮溶液郵寄到所需之處。實際上,你可以像我一樣在網上訂購DNA。不過,在DNA “商店” 里,我遇到了意外之喜。


    網購的DNA溶液送到了我位于愛丁堡的實驗室,它被置于每立方厘米的水含約0.5毫克DNA的試管內。我很想對此進行實驗,便試著用移液管吸出一些溶液,但它并不能順利地進入我的塑料試管:這黏糊糊的溶液似乎在 “抗拒” 吸力,我無法將其吸起。我沖向實驗室里的同事,急切地宣布這一驚人的 “發現”,他們卻只是盯著我,好像我是個白癡。不過,DNA溶液當然會是黏糊糊的。


    我本應料到如此。人們容易將DNA理想化為某種神奇的東西,但它本質上只是一種長鏈雙螺旋聚合物,由四種不同的單體物——A、T、C、G核苷酸堆疊形成堿基對。和所有高濃度聚合物一樣,DNA鏈也會纏結在一起,而且它們結合得十分緊密,以至于單個人體細胞就可以將長達2米的DNA塞進其只有10微米大小的小物件中——同比例放大后,就如同把20千米長的細毛線放進一個不到手機般大小的盒子中。


    但是,如果DNA分子仍然如此緊密地 “糾纏不清”,那么自然界將會面臨一個大問題:尤其對于含有數百萬堿基對的,含有長DNA片段的染色體來說——持續讀取和復制將不會可能。而如果一旦如此,那么細胞將無法制造蛋白質和增殖。多虧了進化的奇跡,大自然通過 “建造” 特殊蛋白質解決了這一問題,這些蛋白質可以改變DNA的形狀(或 “拓撲結構”)來擺脫纏繞之困。


    如果沒有外力的幫助,一個典型的人類染色體大約需要500年時間才能解開或 “放松” 它的纏繞。但是這些聰明的蛋白質可以加速這一過程:例如,允許單個DNA分子暫時分裂然后進行重組。這些蛋白質對生物細胞的運轉至關重要——這就是為什么我在網上購買的DNA如此黏糊糊:它是如此純粹,以至于沒有蛋白質來解開這種纏繞。


    不幸的是,在某些癌細胞中這些蛋白質含量可能過多,而當這些蛋白質高效地解開纏結時,它們的增殖速度會異常地快。實際上一些最早也是最有效的抗癌藥物就是那些能夠阻止所謂 “ Ⅱ型拓撲異構酶(type 2 topoisomerase)”  蛋白質解纏結的藥物。不過,這些藥物會產生一些嚴重的副作用,因為拓撲異構酶蛋白在普通的健康細胞中也起著至關重要的作用。


    但是如果我說DNA改變其結構的能力意味著它的行為有點像肥皂,你相信嗎?將DNA和肥皂聯系起來當然令人驚訝,但是結合高分子物理學和分子生物學的知識,我們可以利用DNA如 “肥皂” 般的行為來制造基于其自身的軟材料,這些軟材料會隨著時間而改變拓撲結構。通過調整它們的拓撲結構,我們可以用一些不尋常的方式來控制它們的物理性質。

     


    從 “蠕蟲” 形狀講起


    為了厘清DNA和肥皂之間的聯系,我應該指出肥皂和洗發水是由 “兩親性” 分子組成的:一部分親水,另一部分疏水。這些分子不是孤立存在的,而是聚集在一起形成更大的結構,稱為 “膠束(micelles)”。在低濃度下,它們通常是球形的;但在高濃度下,分子可以結合在一起形成長條的蠕蟲狀膠束,分子中疏水的部分朝內(圖1a)


    這些納米至微米尺寸的細長多分子物體在高濃度下會發生一些奇怪的事情:尤其是像DNA這樣,它們纏繞在一起增加液體的摩擦力,使其更難變形。事實上,你下次洗澡洗頭的時候可以想想看,正是這種蠕蟲狀膠束之間的纏繞讓你的肥皂、洗發水、面霜或發膠產生一種令人愉悅的、光滑的手感。


    圖1 肥皂、洗發水和蠕蟲狀膠束

    圖源:Davide Michieletto

    a:肥皂和洗發水由親水(紅色)和疏水(藍色)的兩親分子組成,它們排列成名為“蠕蟲狀膠束”的長管,管與管之間的纏結使這些材料變得既粘稠又舒服。

    b:但這些膠束可以自行解開,就像纏結的長鏈聚合物分子也可以滑動分開一樣。在聚合物中,可以這樣想象這個過程,想象分子像蛇一樣從由周圍空間約束形成的假想管中滑出來。

    c:蠕蟲狀膠束還可以通過重新連接(左)、斷裂(下)和融合(右)來改變其結構。這些操作沿著主干隨機發生,處于熱平衡并且可逆。


    就像聚合物一樣,原來蠕蟲狀膠束也可以通過滑動分離來 “解開” 自己(圖1b),但他們也有其他選擇。這是因為蠕蟲狀膠束在不停地變形:它們分解、融合或跟 “鄰居” 重新連接——在任何兩個時間點上,沒有一個膠束是相同的(圖1c)。這種千變萬化的特征完美地體現了希臘哲學家赫拉克利特(Heraclitus)的 “泛流”panta rhei或 “萬物皆流” (everything flows)概念(流體研究的術語 “流變學(rheology)” 便是由此概念衍生而來)。事實上,由于膠束能夠改變其結構(有時甚至改變其拓撲結構),它們看起來幾乎像是準生命體。


    這種動態結構和日常松弛行為之間的相互作用會導致一些非比尋常的流動特性。例如:肥皂在剪切時其黏性會急劇下降。事實上,這種突然失去黏性的現象解釋了為什么洗手液、洗發水和面霜平時會有黏性,且可以輕易地由一個狹窄的噴嘴從管中擠出來。



    斷開和重連


    所以就像肥皂里的蠕蟲狀膠束一樣,DNA分子也在不斷地被斷開,并通過新的拓撲結構重新 “粘” 在一起(圖2)。但二者之間有一個很大的區別:DNA需要保留其基因序列,否則細胞可能會死亡或引發疾病;而在肥皂中,膠束中的單體沒有明確的序列,它們可以按任何序列進行重組。然而,自然界需要蛋白質對DNA進行拓撲改造并同時保持原始信息(DNA序列)完整。


    這對在DNA上進行拓撲改造有著根本的影響:與無論在任何時間位置都能改動的蠕蟲狀膠束不同,在DNA上,拓撲結構的改變必須在正確的時間和位置發生(就像生物學家喜歡說的,它們必須受到 “調控”)。這個概念讓我感到無比興奮——我將在未來五年里嘗試人工仿造,爭取創造新一代的材料。


    圖2 DNA的拓撲改造

    圖源:Davide Michieletto

    像肥皂中的蠕蟲狀膠束一樣,DNA鏈也能發生多種拓撲結構的改變,盡管它們需要蛋白質的參與。圖中顯示的是鏈分裂和重新連接(使用重組酶蛋白,綠色)、分裂和重新交叉(使用拓撲異構酶蛋白,黃色)、融合(使用連接酶蛋白,青色)和斷裂(使用限制酶,紫色)。在同種蛋白質的作用下,前兩個過程是可逆的,其他的則不是。


    例如:要破壞DNA,就需要“限制酶”,它只會在識別出特定DNA序列的地方切斷鏈。同時,拓撲異構酶蛋白必須精確定位在染色體上纏結和機械應力經常累積的特定位置。同樣,當兩個DNA片段重新連接和重組時——例如當配子(精子或卵子的前體)中的親本遺傳物質交換時——這個過程在空間和時間上受到嚴格的調控,以避免細胞中的染色體異常,好像DNA(多虧了蛋白質)就是一個機靈的蠕蟲狀膠束。


    盡管這些似乎聽起來很深奧,但事實證明,當美國微生物學家漢密爾頓·史密斯(Hamilton Smith)于20世紀70年代發現第一種限制酶時,他并沒有使用任何花哨的生物技術,只是進行了精確的黏度測量。從病毒中提取出DNA并將其與細菌內部物質混合后,史密斯發現DNA溶液的黏度隨著時間的流逝而下降;流動性更強的液體意味著DNA一定是被細菌中的酶切割了。他憑借自己的努力獲得了1978年的諾貝爾生理學或醫學獎,這一切都是通過一個簡單的黏度實驗完成的,而這個實驗的根源就是物理學。

     


    DNA與納米技術


    我一定不是唯一一個看到DNA作為一種高級聚合物而不僅僅是遺傳物質的潛力的人。在過去的二十年里,研究人員開發了許多新的基于DNA的材料,例如水凝膠和納米支架——還可以利用DNA的獨特屬性來對信息進行編碼,例如,生長骨骼、組織、皮膚和細胞。最近也有很多關于  “DNA折紙術” 的研究,將DNA鏈上的信息以3D形狀存儲(圖3a)。事實上,我們現在甚至可以看到由DNA制造的納米機器人或納米機器。


    這項研究令我興奮的點在于DNA的溶液通過蛋白質的存在而功能化。這種蛋白質可以及時改變DNA的拓撲結構,產生能對外界刺激作出反應的新的可改變拓撲結構(“topologically active”)的復雜液體。這些液體和納米材料可以利用DNA的信息存儲能力形成復雜的3D形狀或混合支架,專門的蛋白質使其具備靈敏性、可塑性和精確性(圖3b)。例如,添加可以在特定序列上切割DNA的限制酶可以使不再需要的堅硬而堅固的DNA支架被降解。如果你使用支架來使病人體內的骨頭再生,這可能會很有用:一旦不再需要支架,你就可以擺脫它。


    圖3 用DNA制造新結構

     圖源:Davide Michieletto

    a:“DNA折紙術”是一種將單鏈DNA “支架”(左)折疊成復雜的2D和3D形狀(笑臉,右)的技術,它使用數百個 “訂書釘”(短單鏈DNA片段)與支架DNA的一部分(中)單一匹配

    b:使用DNA和限制酶可以制備靈敏的響應性凝膠

    c:環狀DNA連接而成的“奧林匹克凝膠”,可以通過DNA質粒(環狀DNA)和拓撲異構酶蛋白結合并進行自組裝

     

    同時,將拓撲異構酶添加到DNA質粒(環狀DNA)中可以形成一種凝膠,其DNA環連接在一起,就像現代奧運會標志上的五環(圖3c)。盡管經過了幾十年的嘗試,這些 “奧林匹克凝膠” 已被證明無法在實驗室內人工合成,然而大自然已經這樣踐行了數百萬年。


    事實上,我驚奇地發現一種名為錐蟲trypanosomes的單細胞生物的存在正是建立在這種 “奧林匹克凝膠” 之上的,尤其是它們的部分基因組形成了一個巨大的網絡,其中的每個DNA小環與附近的其他三個小環相連,形成一個看起來有點像中世紀鎖子甲的結構。更令人著迷的是,這種拓撲結構在每一次細胞分裂時都在不停地分裂和重組。

     


    自下而上的跨學科研究


    除了其內在的科學意義外,研究這些生物結構還將有助于我們設計新一代的自組裝拓撲材料。這些復雜的、基于DNA的材料有著廣闊的技術前景,但若要取得進展,我們需要物理學家、化學家和生物學家組成的多學科團隊的共同努力。更重要的是,他們必須自下而上地工作,為了好奇心去探索基本原理,而不僅僅是試圖解決行業所面臨的特定技術問題。


    在這方面(至少在英國如此),一個著名的成功案例是由物理學家湯姆·麥克萊什(Tom McLeish)領導建立的生命物理學網絡(Physics of Life Network),該網絡見證了英國研究委員會在這一領域的投資。現在這一項目已經開花結果,我希望這是一個穩定、長期、跨學科的支持計劃的開始。出版《物理世界》Physics World的英國物理學會(Institute of Physics) 下面的生物物理小組,他們在鼓勵更多團體在軟物質和生物物理的接合點上采用這種多學科方法方面也發揮著關鍵作用。


    然而,我們仍然需要更多高質量的期刊來認可這種高價值的跨學科研究,而跨越傳統學科的研究中心也將至關重要。這是一個令人振奮的領域,無論處在職業生涯中的哪個階段,每個人每天都能學習新的東西。我希望在10年或20年的時間里,那些剛剛開始職業生涯的科學家們將不再覺得只能必須探索某一特定的學科;或是一定要在理論和實驗工作之間做出選擇。與之相反,無論他們來自什么背景,只要能他們的科學好奇心能得到滿足,那就太好了。如果他們真這么做了,誰知道我們接下來會有什么新發現呢?


     原文鏈接:

    https://prod-physicsworld-iop.content.pugpig.com/blog/2021/02/23/make-or-break-building-soft-materials-with-dna/pugpig_index.html


     本文為Physics World 專欄的第39篇文章。


    版權聲明


    原文標題 “Make or break: building soft materials with DNA”,首發于2021年3月出版的 Physics World,英國物理學會出版社授權《知識分子》翻譯。本譯文有刪節,中文內容僅供參考,一切內容以英文原版為準。未經授權的翻譯是侵權行為,版權方將保留追究法律責任的權利。

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    制版編輯 盧卡斯



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