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  • 阿斯利康疫苗接種后出現腦血栓,意味著什么? | 商周專欄

    2021/04/06
    導讀
    這起關于新冠疫苗安全性的事件可以給我們帶來啟示

    pixabay.com


    撰文|商   周

    責編|李   娟


    ●              ●              

     

    01

    阿斯利康疫苗的安全事件

     

    為了抵抗嚴峻的新冠疫情,世界各地都在進行新冠疫苗接種。到目前為止,全世界已經有13種新冠疫苗被正式批準或授權緊急使用 [1]。這些疫苗大多完成了三期臨床試驗,并顯示了應有的有效性(大于50%的保護效率)和安全性。


    一般而言,三期臨床試驗會包括數以萬計的志愿者,這樣大的試驗人群不僅能讓我們較為精確地估算出疫苗的保護效率,也能在疫苗的安全性上給出一個答案。只有在三期臨床試驗里顯示安全有效的疫苗才能被批準使用。


    但如果概率是十萬或百萬分之一的極罕見不良反應,在三期臨床試驗的人數中很難被發現。所以,在疫苗被批準使用之后,相關部門還會繼續監測疫苗在真實世界的有效性和安全性,一旦發現問題,依然需要停止使用。


    比如今年二月初,在出現了新冠病毒有部分免疫逃逸能力突變的南非,一項小規模的臨床研究發現,阿斯利康新冠疫苗的保護效率只有不到25%。根據這一結果,南非政府叫停了阿斯利康疫苗在當地的接種 [2]


    另外,阿斯利康新冠疫苗的安全性最近也成為了熱門話題。三月中旬,歐洲十幾個國家暫停了阿斯利康新冠疫苗的接種,原因是在接種了1700萬人接種之后有近40人得了血栓,而且有因血栓而死亡的病例發生 [3]


    根據上面數字來計算,每百萬次接種后出現的血栓病例不到3個,可以稱得上是罕見。那么,接種阿斯利康疫苗和出現罕見的血栓病例,這是一件偶合事件嗎?

     

    02

    這是一個偶合事件嗎?

     

    先解釋一下什么是偶合。偶合指的是兩個事件隨機地在一起發生,相互之間沒有因果關系。那么,又如何判斷兩個同時發生的事件是否是偶合呢?


    一般來說主要有兩個方法。


    一個是比較概率,看一個事件單獨發生和與另外一個事件同時發生的概率是否有區別。


    用疫苗接種后出現死亡這一現象來舉例。假設有100萬人接種了某種疫苗,其中有10個人在接種之后的一周內死亡。要判斷這些死亡是疫苗接種所導致的還是純屬偶合,就要看沒有接種的人群在同時期內的死亡率。如果兩者沒有顯著的區別,那么是偶合的概率就比較大。


    另一個看事件發生的屬性,比較它和沒有接種人群中的區別。


    還是上面的例子,就是要對死亡的屬性進行比較分析,包括死亡的原因,死者的年齡和性別等。在沒有接種的正常人群里,死亡的原因一般多種多樣,男女分布也相對均勻。如果接種疫苗后出現的死亡在以上指標上和沒有接種的人群里的死亡類似,那么偶合的概率就很大。相反,如果接種疫苗的人群出現死亡的原因單一,或者在年齡和性別上有很強的集中性,那么就需要進一步進行研究。


    大家也能看得出來,以上兩點都是建立在數據分析基礎上的。因此,建立一個完善的疫苗接種后不良事件的報告系統是前提。

     

    好了,回到阿斯利康新冠疫苗和血栓的事件上來。


    就在歐洲多個國家暫停阿斯利康新冠疫苗接種之后,歐洲醫藥管理局迅速進行了調查。3月18日,歐洲醫藥管理局對此事發布了一份題為《阿斯利康新冠疫苗:盡管可能與罕見的帶有低血小板的血栓事件相關,但益處依然遠大于風險》的官方聲明 [4]


    在這份聲明里,歐洲醫藥管理局的安全委員會確認了以下四點信息:


    1

    接種該疫苗對于抵抗依然在蔓延的新冠病毒(該病毒也會導致致死性血栓)的益處依然遠大于它的副作用所帶來的風險。

    2

    在接種了該疫苗的人群里,總體血栓發生的概率并不比沒有接種的人群高。

    3

    沒有證據表明,接種后發生血栓反應的疫苗和某個特定的批次或某個特定的生產地有關。

    4

    但是,該疫苗可能與一些與血小板減少癥相關的罕見血栓有關,比如伴隨有低血小板的腦靜脈竇血栓。


    在發表這份聲明的同時,歐洲醫藥管理局也呼吁各國繼續阿斯利康疫苗的接種,理由就是接種帶來的益處遠大于風險。之后,多個歐洲國家也對這一呼吁做出不同的反應,比如包括德國在內的多個歐洲大陸國家重啟了阿斯利康疫苗的接種,而北歐五國依然保留了暫停的方案。

     

    面對有效卻可能帶有一點風險的疫苗,不同國家需要根據自身的情況做出抉擇,這是各國政府的事情。讓我們回到科學問題本身:這是不是一件偶合事件?


    根據歐洲醫藥管理局提供的信息,接種阿斯利康新冠疫苗后血栓的總體發生率和不接種疫苗的人群相比沒有顯著區別。實際上,和已經批準使用的其它新冠疫苗相比,阿斯利康新冠疫苗接種后出現血栓的概率也大致相當 [5]


    也就是說,如果只看接種后總體血栓的發生率,接種新冠疫苗后出現血栓很可能就是一個偶合事件。


    但如果仔細看一下接種疫苗后所出現的血栓的屬性,就會發現阿斯利康疫苗相關的血栓有些不同。第一,其中的腦靜脈竇血栓(以下簡稱腦血栓)的比例很高,第二,這些腦血栓常伴有血小板缺乏癥發生。


    先說腦血栓的比例。


    在所有的血栓里,腦血栓是不常見的門類。根據歐洲醫藥管理局提供的數據,截至3月16日,在歐洲接種阿斯利康疫苗的近2000萬人里,有18人在接種后出現了腦血栓。根據推算,接種阿斯利康疫苗后出現腦血栓的概率是沒有接種疫苗人群的9倍左右 [4]。這一概率的差異,提示該疫苗接種后出現腦血栓有可能不是偶合事件。說到這里需要一提的是,由于腦血栓本身罕見,在人群中的自然發生率受漏診漏統計影響較大,目前在未接種人群里的自然發生概率是個比較粗略的估算,可能會因漏診而低估 [5]


    再說這種腦血栓的另一個特點:伴隨血小板低下發生。


    血小板也叫血栓細胞,它的主要功能之一是凝血,在血管受傷的出血部位進行反應,形成血凝塊止血。所以血小板缺乏的人,會出現凝血功能障礙,傷口的止血速度緩慢,甚至出現自發性組織出血現象,一個例子就是皮下紫癜。

     

    個皮下紫癜病例(圖源:維基百科)


    讀到這里讀者可能會問,既然血小板的主要功能是凝血,血小板缺乏會導致凝血障礙,而血栓的形成又是一種凝血反應,那血小板缺乏癥怎么可能和血栓這兩個看似相反的事件為什么會在一起出現呢?


    的確,血小板缺乏癥通常很少和血栓一起出現,而且其它新冠疫苗接種后所出現的血栓反應也不伴隨有血小板缺乏癥 [6],也提示這可能不是一個偶合事件。


    03

    有可能是因果關系嗎?

     

    那么,阿斯利康的疫苗接種和之后出現的腦血栓之間會是因果關系嗎?


    要證明這一點,需要更多的科學證據。比如,發現疫苗接種和腦血栓的發病機制的關聯。


    最近,來自德國格賴夫斯瓦爾德(Greifswald)大學的科學家報告了一項發現,使得人們再次擔憂阿斯利康的疫苗接種和發生腦血栓的關聯問題。


    而促成他們這項研究的,恰恰就是那個令人困惑的現象:血栓和血小板缺乏癥一起出現。


    剛才說到,血小板缺乏癥通常和血栓很少一起出現,但也有例外。比如,在一類名叫肝素誘導的血小板缺乏癥里,就經常出現血栓反應。兩者之所以共同出現,是因為這個疾病的獨特發病機制。


    顧名思義,肝素誘導的血小板缺乏癥和肝素的使用有關。因為肝素是抗凝血劑,常被使用來治療血栓類的疾病。但肝素的使用可能帶來一個副作用,就是它能夠和人體內的血小板因子4結合,然后這種復合物可以作為一種抗原刺激免疫系統產生抗體。大約有8%左右的肝素使用者會產生抗肝素-血小板因子4復合物的抗體 [7],這種抗體正是導致肝素血小板缺乏癥的元兇。在抗肝素-血小板因子4復合物的抗體陽性的人里,大約10-60%會出現血小板缺乏癥 [7]


    那么,這些抗體是如何同時導致血小板缺乏和血栓的呢?

     

    肝素誘導的血小板缺乏癥發病機制簡單示意圖(繪圖:商周)

     

    如上圖所示,血小板產生和分泌因子4,這樣抗肝素-血小板因子4復合物的抗體就可以結合到血小板上,這一結合可導致兩種效果。


    一方面,結合有抗原抗體復合物的血小板會被清除掉,從而導致血小板的缺乏。另一方面,在部分情況下,抗肝素-血小板因子4復合物的抗體可以與血小板表面的抗體受體結合,從而激活血小板,啟動凝血反應,導致血栓的發生。


    正是從肝素誘導的血小板缺乏癥里受到啟發,德國格賴夫斯瓦爾德大學教授Greinacher領導的團隊做了如下假設:接種了阿斯利康新冠疫苗后出現腦血栓的人體內存在類似抗肝素-血小板因子4復合物的抗體。


    于是他們收集了一些相關病人的血液樣本,對這個假設進行驗證。3月19日,該團隊向媒體公布了他們的發現:在接種疫苗后出現了腦血栓病人里,的確出現了類似抗肝素-血小板因子4復合物的抗體,而這些抗體也的確有激活血小板的功能 [8]


    該發現一公布就在歐洲成為新聞熱點,各大媒體均有報道。那么,這一研究具體是如何做的,又具體發現了什么呢?


    3月28日,Greinacher教授團隊在 Research Sqaure 平臺上發布了論文的預印本 [9]。從這份預印本里,我們可以獲得一些更加詳細的信息。


    這項研究一共包括9個接種阿斯利康疫苗后出現了血栓的病人(7個腦血栓,1個腦血栓加內臟血栓,一個肺血栓),其中4人因為血栓而死亡。病人的年齡在22歲到49歲之間,其中女性的比例遠高于男性(女性8人,男性1人)。他們的血栓都是在接種阿斯利康疫苗后4到16天內發生的,都伴有血小板的缺乏癥。


    因為死亡以及其它原因,研究人員只獲得了其中4個病人的血樣進行研究。同時,該團隊也獲得了20個接種阿斯利康新冠疫苗后沒有出現血栓的人的血樣作為對照。


    作者首先檢測這些病人體內是否存在抗肝素-血小板因子4復合物的抗體。結果表明,所有4個出現腦血栓的病人的血樣該抗體呈陽性,而20個對照血樣為陰性。


    需要說明的是,作者指出,上面9個出現血栓的病人之前都沒有接受過肝素的治療,也就是說他們體內出現的針對肝素-血小板因子4復合物的抗體反應并不是肝素誘導產生的。


    接下來,該團隊檢測的是這些抗體是否能激活血小板。這是至關重要的一步,如果這些抗體有激活血小板的功能,那么就有可能導致腦血栓。

     

    圖片來源:參考鏈接8


    A圖是出現了血栓的病人的血清的實驗結果,而B圖是對照血清的實驗結果。簡要地說,作者的發現主要有兩點:


    1

    出現血栓反應的4個病人的血清能直接激活健康人的血小板,但對照血清卻不能。

    2

    4個病人的血清對血小板的激活能夠被針對抗體受體的抗體阻斷,也能夠被高濃度的丙種球蛋白(IVIG)抑制,說明抗體對血小板的激活是通過結合抗體受體來進行的。


    根據這一結果,作者認為,這項研究說明了疫苗接種有可能是導致接種者發生血栓和血小板缺乏的致病因素,他們甚至建議把這種血栓取名為 “疫苗接種誘導的血栓高發型免疫血小板缺乏癥”(vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia)。作者也指出,這項研究在臨床治療上有重要意義,那就是利用非肝素類的抗凝血劑以及高濃度的丙種球蛋白來治療接種后出現的腦血栓。


    無獨有偶,就在德國的科學家團隊公布這項研究的時候,來自挪威的一個研究團隊也向媒體通告了類似的結果。


    來自挪威奧斯陸大學醫院的Holme教授的團隊通過對接種了阿斯利康疫苗后出現血栓的三個病人進行了研究,得出了和德國科學家近似的結果,他們在這些病人身上也發現了能激活血小板的抗體 [10]

     

    雖然上面提到的兩個團隊得到了類似的實驗結果,但這兩項研究本身還存在一些不足。


    首先,都還未經過同行評議正式發表,德國的研究只是出了預印本,而挪威的研究只是接受媒體的采訪信息。在這兩項研究正式發表之前,我們應該對這一結果保持謹慎。


    其次,樣本量比較小,德國的研究只有4例病人標本,挪威的更是只有3例,其中的發現需要得到更多樣本的驗證。


    再次,這兩項研究里用到的病人標本可能不能完全代表阿斯利康新冠疫苗接種后出現血栓的病人,其中的發現也許只是可能機制的一部分。


    最后,兩項研究都沒有給出疫苗接種是導致激活血小板抗體產生的直接證據,也就是說他們并沒有直接證明接種疫苗導致了這些抗體的產生。所以,現在把這種疫苗接種后的腦血栓稱為 “疫苗接種誘導的血栓高發型免疫血小板缺乏癥” 還為時過早。


    總之,這兩項研究表明,在接種了阿斯利康新冠疫苗后,大概有百萬分之一的人的身體內產生了能夠結合和激活血小板的抗體,而這些抗體可能導致血小板的缺乏和血栓的發生。但目前還沒有直接證據表明,這些能夠激活血小板的抗體就是因為接種阿斯利康新冠疫苗而產生的。


    現在能得出的結論是:阿斯利康新冠疫苗接種和升高的腦血栓風險相關。要判斷接種阿斯利康新冠疫苗和腦血栓形成是否有因果關系,還需要進一步的研究。因為這一問題的重要性和緊迫性,這些研究應該會很快開展,在不久的將來,應該會有一個科學的結論。


    04

    啟    示


    正是因為阿斯利康疫苗接種和升高的腦血栓風險的相關性,而且這種腦血栓多發于55歲以下人群。三月底四月初,歐洲多個國家再次修改了阿斯利康的疫苗接種方案,比如德國就只允許60歲以上的人群接種,法國則只接種55歲上的人群。


    幸運的是,阿斯利康疫苗接種后出現腦血栓只是一個大約百萬分之一的罕見事件,而且如果能夠及時診斷就可以得到治療。相比于洶涌的疫情所帶來的風險,它在這方面的風險的確不算高,在疫苗缺乏而且疫情嚴峻的情況下,接種這種疫苗依然是益處遠大于風險的選擇,這也是歐洲醫藥管理局依然推薦這支疫苗的理由。


    他山之石,可以攻玉。雖然阿斯利康新冠疫苗沒有在我國被批準使用,但這起關于新冠疫苗安全性的事件依然可以給我們帶來啟示。比如,這一事件體現出建立一個完善的疫苗接種后的報告系統的重要性。到目前為止,我國接種新冠疫苗已經超過了一億劑次,即使是因為偶合的原因,在接種后也會有死亡以及各種罕見病癥的發生。要判斷這些接種疫苗后的罕見的不良事件是因為偶合還是由疫苗所導致的,則需要用科學的方法去分析,用數據去說話。


    建立完善的疫苗接種后的報告機制,才能監測疫苗接種所可能帶來的罕見的副作用,從而及時地發現和解決可能的問題,讓民眾更加放心地接種疫苗。 

     

    致謝:作者感謝周葉斌博士提供的專業性建議。

     參考資料:(可上下滑動瀏覽)

    1.https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
    2.https://www.sciencemag.org/news/2021/02/south-africa-suspends-use-astrazenecas-covid-19-vaccine-after-it-fails-clearly-stop
    3.https://www.cbsnews.com/news/astrazeneca-covid-vaccine-europe-countries-suspend-blood-clot-worries/
    4.https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots
    5.https://www.cnn.com/2021/04/02/health/astrazeneca-blood-clots-explainer-intl-cmd-gbr/index.html
    6.https://thrombosiscanada.ca/wp-uploads/uploads/2021/03/COVID-19-vaccine-and-Thrombosis-FAQs-March-25-2021-Final.pdf
    7.Warkentin T E, Levine M N, Hirsh J.et al Heparin‐induced thrombocytopenia in patients treated with low‐molecular‐weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 19953321330–1335
    8.https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1294.full
    9.https://www.researchsquare.com/article/rs-362354/v1
    10.https://www.dailymail.co.uk/health/article-9416171/AstraZenecas-vaccine-trigger-rare-immune-response-leads-clots-people.html


    制版編輯 盧卡斯



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