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  • 王立銘:新冠疫苗的真實效用究竟如何? | 巡山報告

    2021/04/06
    導讀
    依靠疫苗控制新冠病毒傳播的工作,仍然任重道遠



    導  讀

    本期生命科學·巡山報告,“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘帶來了對三個不同研究的解讀。第一個研究關于你我都非常關心的新冠疫苗在真實世界中的效果,第二個和第三個研究都和植物有關,非常有趣。千萬不要錯過。


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    撰文|王立銘

     

    ●              ●              


    大家好,我是王立銘。2021年4月6日,生命科學·巡山報告又和你見面了。

     


    1


    新冠疫苗的真實效用

     

    最近這段時間,國內的疫苗接種大大提速,大家對疫苗的關注度隨之大大提高。我們就先來談談疫苗的新聞。

     

    在今年2月初的巡山報告里,我用了很長的篇幅梳理新冠疫苗的進展和未來展望。但在當時,世界各地的疫苗接種剛剛展開,真實世界中疫苗的效果還不是特別明確。兩個月過去了,我們再來觀察一下新冠疫苗的真實作用到底如何。我們討論的對象主要是在2020年11月份率先公布三期臨床結果的兩支mRNA疫苗——一支名叫BNT162b2,由德國BioNTech公司和美國輝瑞公司聯合開發;一支名叫mRNA-1273,由美國莫得納(Moderna)公司開發。

     

    我想你可能會問,既然嚴格的人體臨床試驗已經證明了它們的有效性,那只管大規模應用不就得了么?為什么還要關心它們在真實世界的效果呢?或者反過來說,如果你真的擔心臨床試驗結果和真實世界的效果不一致,那臨床試驗豈不是就沒有意義了?

     

    問題沒有那么簡單。對于任何一支疫苗、一種藥物來說,在獲得批準進入大規模應用之前,都必須經過嚴格的人體臨床試驗。但因為資源和時間所限,人體臨床試驗的規模比較有限,試驗條件和真實世界也不完全一致。

     

    拿這兩支RNA疫苗來說,在三期臨床試驗中分別檢測了3-4萬人,已經是相當大的規模了。但就在2021年一年當中,這兩支疫苗大概率要注射到超過十億人的胳膊上,比臨床試驗的規模放大了上萬倍,可能的干擾因素也就被放大了上萬倍。

     

    還有,臨床試驗的設計往往強調數據的準確可控,因此,或多或少會對受試者的身體條件、日常活動做出一些限制。換句話說,模擬的是一種比較理想化的測試條件。但在真實世界里,接種疫苗的人什么情況的都有,而且都是要繼續原來的正常工作和生活的,在這種條件下,疫苗到底能起多大作用仍然需要打個問號。

     

    還有就是,在這兩支疫苗的三期臨床試驗中,因為試驗設計的原因,我們對疫苗是否能夠阻止無癥狀感染者的出現、能不能預防突變病毒株的感染,以及保護效果能持續多長時間,仍然無從得知。

     

    所有這些問題,就需要我們在真實世界中繼續觀察和追蹤。

     

    截止到2021年4月初,這些問題有了初步的答案,結果是很讓人振奮的。我們分別來看看。

     

    先說疫苗的真實效果如何。

     

    2021年2月24日,首個大規模真實世界研究發表于《新英格蘭醫學雜志》。以色列科學家們考察了接近60萬名在2021年2月1日之前開始接種mRNA疫苗的以色列居民,給他們每個人都隨機匹配了一位年齡、性別、居住地點、身體狀況都差不多但卻沒有接種疫苗的 “對照組” 成員。然后,追蹤這接近120萬人的新冠發病情況 [1]

     

    他們發現,在接種第一針疫苗2周之后,新冠肺炎發病人數、住院人數、重癥患者人數分別下降了57%、74%和62%,疫苗效果已經開始顯現。到第二針疫苗接種一周后,新冠肺炎發病人數、住院人數、重癥患者人數更是比較對照組下降了94%、87%和92%。這些數字完美印證了同款疫苗在三期臨床試驗中的結果 [2]

     

    2021年3月11日,以色列衛生部、輝瑞和BioNTech公司又聯合發布了一份新的報告,進一步追蹤了從2021年1月底到3月初接種的更多以色列居民。他們指出,在第二針疫苗接種一周后,新冠肺炎發病人數、重癥人數和死亡人數下降了97%之多 [3]。這些數據和去年底臨床試驗的結果高度吻合,甚至還要更好一點。

     

    另外,以色列的研究也發現,對于70歲以上的老人、身患肥胖、有2型糖尿病、高血壓等基礎疾病的人群,疫苗的保護作用仍然非常強勁。

     

    那么,RNA疫苗能否阻止無癥狀感染者的出現,從而比較徹底地切斷病毒的傳播路線呢?

     

    以色列的研究認為,兩針疫苗完整接種以后,能夠阻止超過90%的無癥狀感染。但因為以色列并沒有對這上百萬人進行定期核酸普查,所以這個數據的可靠性并不強。

     

    但2021年4月2日,美國疾控中心發表了一項更為嚴格的疫苗真實世界研究。在這項研究里,美國的科學家對接近4000名醫護工作者進行了長達13周、每周一次的核酸普查。結果同樣發現,在接種RNA疫苗2周之后,被新冠病毒感染的可能性下降了90% [4]

     

    這兩個證據相結合,我們可以比較自信的說,RNA疫苗不光能預防新冠肺炎,也能很好地切斷新冠病毒的傳播路線。對這個問題,我在2月份的《巡山報告》里給出過比較悲觀的推測,現在看來,至少RNA疫苗的表現大大超出了我的預期。

     

    還有就是疫苗的保護作用能持續多久的問題。

     

    在去年底完成的臨床試驗中,因為時間緊迫,研究者們只追蹤了第一針疫苗注射之后大約3個月左右的時間,疫苗作用有多持久還是個未知數。

     

    而在4月1日這天,輝瑞和BioNTech公司聯合發布了對這批4萬多名臨床試驗志愿者長達6個月的隨訪,證明疫苗在6個月內還有91.3%的有效性,安全性指標也不錯 [5]。這個消息很讓人振奮。如果到今年年底疫苗還有效,那我們至少可以判斷,新冠疫苗的注射周期不會比一年一次的流感疫苗更密集了。這對全球的公共衛生部門都是一個好消息。

     

    當然,疫苗的保護作用能持續多久,除了疫苗本身的特性之外,更重要的是病毒的突變情況。這里,我們也順便討論一下疫苗對各種病毒突變株的預防作用。

     

    最早發現于英國的突變株B.1.1.7已經在以色列廣為傳播,看起來疫苗對它有很好的效果。當然,關于這個問題,我們最關心的是最早在南非發現的B.1.351突變株。這種病毒在刺突蛋白的受體結合區域出現了幾個關鍵突變,顯著改變了自己的 “外觀”,從而使病毒相當成功的逃逸了人體免疫系統的識別 [6]

     

    在這方面,RNA疫苗的數據還沒有發布,但我的預測是比較悲觀的。

     

    我們可以找到一些旁證——

     

    比如英國牛津大學和阿斯利康公司合作開發的腺病毒載體疫苗,一針下去后,對新冠肺炎的預防作用就有接近80% [7]。但在3月16號,科學家們發現,同一款疫苗對南非突變株B.1.351的預防能力驟降到毫無意義的10% [8]

     

    還有美國Novavax公司開發的重組蛋白疫苗,對南非突變株的保護作用從原本的90%下降到了50% [9]

     

    從這一點說,依靠疫苗控制新冠病毒傳播的工作,仍然任重道遠。

     

    說到這里,我想你一定也很關注幾支國產疫苗的表現。

     

    按權威媒體的報道,3月底,國內新冠疫苗接種已經超過了1億支,這個數字僅次于美國,位居世界第二位。當然,如果考慮人口接種比例,我們還差的比較遠,還有很多工作要做。在接下來的時間里,為了應對新冠全球流行的 “新常態”,我們一方面當然要繼續推動疫苗接種,同時也要客觀分析幾款國產疫苗在真實世界的保護作用,為后續的疫苗推廣和研發提供借鑒。

     

    當然,因為新冠疫情在國內已經基本結束,感染人數極低,這項研究在國內沒辦法開展。但國產疫苗在幾個海外國家,比如智利、阿聯酋、巴林等國有比較廣泛的應用。和RNA疫苗在以色列和美國的例子一樣,我們也期待看到國產疫苗在這些國家的真實表現如何。


    哦,這里順便說一下,最近也有不少人在關注世界很多國家和地區的疫情發展情況。我們可以看到,美英以色列等國的疫情有了明顯好轉,但上面說到的智利阿聯酋等國似乎情況不妙。這個我倒是覺得還需要更仔細的觀察。原因也很簡單,實際上上述幾個國家的疫情好轉本身沒錯,但是不是就完全是疫苗的作用,其實是要打一個問號的。畢竟目前還沒有任何一個國家的疫苗覆蓋率已經實現了群體免疫的最低要求。除了疫苗之外,社交隔離措施、交通封鎖措施、以及氣溫轉暖帶來的呼吸道疾病減輕的季節性因素,對新冠疫情的減緩都有貢獻。


    與其說就用整個疫情數字的變化來判斷疫苗的作用,倒不如還是學習上面我們講到的以色列研究的邏輯,認真在這些國家做一個真實世界研究,分析一下不同疫苗的保護作用,更有價值。有沒有用、作用多大、對防控疫情的價值是什么,這些問題都是需要嚴肅回答的,答案對我們國內的疫情防控也有重大價值。

     


    2


    植物基因的 “漂移”

     

    聊完了新冠疫苗的話題,我們聊兩個稍微輕松一點但同樣意義重大的發現。有意思的是,兩個發現都是在植物中完成的,也都涉及到一些充滿未知甚至是爭議,但又非常刷新眼球的認知。

     

    第一項研究涉及到基因的所謂 “橫向轉移” 現象。這個名詞相對應的是基因的“豎向轉移”。豎向轉移其實是一種你非常熟悉的現象。父親母親把它們的遺傳物質傳給你,再從你傳遞給你的孩子,子子孫孫無窮匱也。這種遺傳物質伴隨著繁殖過程、代代相傳的現象,就叫基因的 “豎向轉移”。基因的橫向轉移,顧名思義,指的就是基因沿著水平方向從一個個體轉移到另一個個體,甚至從一個物種轉移到另一個物種的現象。

     

    在比較原始的生物,比如細菌當中,基因的橫向轉移是一個非常常見的現象,而且方式多種多樣。有時候,細菌的遺傳物質會丟失到環境中,轉而被別的細菌個體接納;也有時候,入侵細菌的病毒——所謂的 “噬菌體” ——能夠在感染不同細菌的過程中,順帶把一些遺傳物質也帶來帶去。這種現象在細菌當中非常普遍,細菌往往就是靠這種方法把能夠抵御抗生素殺傷的基因廣為傳播,從而形成群體抵抗力的。

     

    但到了復雜的真核生物,特別是多細胞真核生物之間,基因橫向轉移的例子就極其罕見了。這個倒也不奇怪,我們從邏輯上就很難想象,玉米的基因如何進入一只啃食玉米的麻雀的身體細胞內,或者一頭死去的獅子的基因如何進入青草的細胞內。類似的現象就算發生,也一定是極其罕見的,否則物種之間的界限就會變得非常模糊。

     

    但就在2021年3月25日,中國農業科學院蔬菜花卉研究所的張友軍實驗室在《細胞》雜志發表了一篇非常有意思的研究論文 [10]。他們發現,一種全球性的農業害蟲——煙粉虱,居然通過基因橫向轉移的方式從植物當中獲得了一個新基因,并且利用這個新基因繞開了植物的防御系統,讓煙粉虱成功寄生在很多植物之上。煙粉虱之所以能在全世界興風作浪,對番茄、黃瓜、豆類、棉花等許多植物造成巨大破壞,背后的原因可能也正是如此。

     

    他們的研究發現說起來很直接。研究者們從煙粉虱的基因組里找到了一個1386個堿基長度的新基因,命名為BtPMaT1,它負責編碼一個叫作酚糖丙二酰基轉移酶的蛋白質。這個名字很拗口,你不需要記住。你只需要知道,很多種植物為了抵御動物,特別是昆蟲的啃食,都進化出了酚糖這一類味道很苦,對昆蟲有害的化學物質。通俗點說,就是努力讓自己變得不好吃。比如,柳樹皮里提取出來的水楊苷就是一種酚糖,它就是大名鼎鼎的阿司匹林的前身。但是,酚糖對植物自己也有毒性,所以相應的,植物就進化出了一個能破壞酚糖的解毒劑給自己用,這就是酚糖丙二酰基轉移酶。

     

    換句話說,植物生產了一個毒素釋放出來,但是自己偷偷帶了個防毒面具。這樣一來,毒素就只會威脅入侵的昆蟲,而不會影響自己了。

     

    但是科學家們發現,煙粉虱基因組里居然也有一個酚糖丙二酰基轉移酶基因。它在煙粉虱的腸道里含量很多,也確實能夠破壞酚糖。更重要的是,在除了煙粉虱之外的所有昆蟲里,這個基因都找不到,和它序列最接近的基因都來自植物體內。

     

    煙粉虱自己并不會生產酚糖,因此并不非得需要一個破壞酚糖的基因。因此,這些發現最簡單的解釋就是,煙粉虱體內的這個破壞酚糖的基因,是在進化過程中從植物那里橫向轉移來的。這個 “漂移” 過程是如何發生的,我們不得而知,但結果很容易想到:一旦擁有了這個植物的解毒基因,煙粉虱就能繞開植物的防御系統,大搖大擺地啃食植物的葉子了。研究者在論文里還直接引用了《韓非子》一書中著名的 “以子之矛,攻子之盾”的寓言,非常傳神。

     

    這個研究有什么提示意義呢?研究者們在論文里確實提到了一個妙用。既然煙粉虱是靠來自植物的解毒基因解毒的,那反過來,解鈴還須系鈴人,如果在植物里,比如番茄里,安裝一個專門破壞這個解毒基因的開關,就能破防煙粉虱的防御技能了。而且更重要的是,既然這個植物解毒基因在整個昆蟲世界里就只有煙粉虱才有,那針對它搞破壞,就不會影響其他昆蟲的生存繁殖,對生態系統的破壞會比較輕微。

     

    當然,圍繞這個研究,我還有兩個感想想分享一下。

     

    首先,如果我理解得沒錯的話,這是科學家第一次發現動物和植物之間橫向基因轉移的現象。這種現象顯然并不頻繁,在植物和昆蟲幾億年的共同進化歷史上,發生的次數不說絕無僅有,應該也是鳳毛麟角。所以,我們不需要擔心每天吃蔬菜就會吸收什么植物基因進入我們的基因組。但既然它確確實實存在,我們就非常希望能搞清楚它到底是怎么發生的。畢竟,兩類生物都有完整嚴密的身體結構,有高效的防御系統,一個基因片段怎么穿越重重阻礙完成物種之間的跨越,真要細說,可能就是一部史詩。這里面一定隱藏著不少全新的生物學。

     

    還有,我想你肯定知道進化樹這個概念,就算沒聽說過這個詞兒,也一定在書本、自然博物館里見到過畫得像一棵樹一樣的進化路線圖。幾十億年前的某個共同祖先不斷傳宗接代、開枝散葉,演化出了今天地球生物世界里的動物、植物、細菌、真菌等分支,以及成千上萬的不同物種。

     

    但是你大概不知道,這棵進化樹的繪制背后有一個基本的科學假設,就是基因主要是靠豎向轉移的方式傳遞的。我們默認,基因主要是通過父傳子、子傳孫的方式代代相傳,同時伴隨著微小但不可避免的基因變異。這樣一來,只要對比不同物種的基因序列差異,就能大致判斷它們在多久之前有一個共同的祖先,這個共同祖先的基因序列是什么樣的,從而畫出一個有共同樹根、許多樹杈、大量小樹枝的進化樹。

     

    但如果基因序列不光能夠豎向轉移,還存在橫向轉移事件,甚至在某些場合橫向轉移還挺普遍的話,進化樹的繪制就會出現問題,甚至還能不能畫出可靠的進化樹都得打個問號了。

     

    就拿煙粉虱這個研究來說吧。現在發現,至少它體內的一個基因,就是這個酚糖丙二酰基轉移酶基因,和其他昆蟲完全不沾邊,反而和植物基因高度相似。你要根據這個基因的序列繪制煙粉虱,它就會出現在進化樹的植物分叉里,而我們顯然知道這是不對的。那問題就來了,在畫進化樹、理解生物進化歷史的時候,我們到底需要挑選哪些基因序列來畫圖呢?當然,我這個腦洞開得有點大,畢竟我們很容易判斷,煙粉虱是一種不折不扣的半翅目昆蟲,和蚜蟲是親戚,和植物關系很遙遠。但根據咱們這些討論,我想你也一定能理解,搞明白基因橫向轉移這個現象,對于我們理解生物進化歷史有多重要了。

     


    3


    植物生長中的相分離現象

     

    接下來咱們要說的這項研究也是在植物里開展的。這項研究是中科院遺傳發育所許操研究員和清華大學李丕龍教授共同完成的,并在2021年2月25日發表于《自然-化學生物學》雜志 [11]。很慚愧,我沒有第一時間看到這個研究,是3月底李丕龍教授來浙大做學術報告,我才聽到了這項研究,趕緊去讀了論文。

     

    先來簡單說說研究的主要發現。

     

    我們知道,動物的發育依賴于身體內部各種干細胞持續不斷地分裂,新生的細胞再進一步分化出不同的生物學功能,共同支撐起成熟的動物身體。植物其實也類似,地上枝干和地下根系的形成分別依賴兩群具有持續分裂能力的干細胞,我們稱之為 “頂端分生組織” 和 “根尖分生組織”。根的生長,還稍微單純一點,而對于頂端分生組織來說,它有一個特別重要的使命,就是合理分配資源——首先集中精力長出足夠的莖和葉維持植物生存,還要在合適的時間切換工作模式,長出幫助植物繁殖的花朵和果實。

     

    這兩種工作模式的切換是如何完成的呢?

     

    研究者們首先證明了,過氧化氫(H2O2)這種化學物質的作用。在快速生長的番茄枝頭,頂端分生組織的干細胞快速分裂,會產生過氧化氫這種代謝副產品。一般來說,這種活性氧分子被認為是有害的、需要清除的。你說不定就見過不少以清除氧自由基為噱頭的保健品。但這些科學家們發現,在番茄枝頭聚集的過氧化氫還起到了很重要的生物學作用。如果人為清除掉它們,番茄就會少長三四片葉子,提前結束生長而進入開花狀態,這當然對它們的生存和繁殖很不利。換句話說,過氧化氫起到了一個自我實現的正反饋作用——植物生長越旺盛,過氧化氫越多;過氧化氫越多,植物就會繼續生長。直到適合開花的條件出現,這個正反饋循環被叫停為止。

     

    這個正反饋到底是如何實現的呢?換句話說,過氧化氫這個分子為什么就能起到命令植物別著急開花、繼續長葉子的作用呢?

     

    這就要說到這項研究另一個非常有趣的地方了——研究者發現,過氧化氫分子能夠激活一個叫作TMF的蛋白質,讓它聚集成團、結合在DNA分子上,關閉一個負責開花命令的基因(AN)。要說在細胞內部開關一個基因這事,本身沒什么稀奇的。有意思的是,這個開關的過程很有意思。研究者們發現,過氧化氫這種化學物質能夠氧化TMF蛋白上的幾個氨基酸,改變它的化學性質,讓TMF分子彼此間形成松散的連接。

     

    這種連接的強度沒有大到能讓TMF分子形成固態的沉淀,但足以讓它們聚集成團,形成類似果凍一樣的狀態。其實,果凍這個比喻也不是特別精確,因為果凍已經是一種類似固體的狀態了。非要類比的話,可能有點像在水里面滴上幾滴水銀的感覺(其實,這個比喻也不夠精確,因為水和水銀滴之間是沒有物質交換的,而在液-液相分離的兩個相里,化學物質可以自由穿梭。但至少,這個比喻能幫助我們想象相分離的狀態)。同樣是液體,水銀滴和水之間會出現明顯的邊界,水銀滴能在水里自由移動,小的水銀滴還能匯聚成大滴。這就是所謂 “液-液相分離” 的現象。同樣都是液體,彼此也沒有物理阻隔,但因為分子組織形式的不同,形成了不同的“相”。

     

    在過氧化氫的作用下,TMF分子就形成了這么一個獨立的 “相”,聚集在DNA分子的特定位置附近,起到開關基因的作用。你可以理解成,這個相的存在在細胞內的一個局部位置形成了TMF分子的超高密度,可以保證基因開關的持續性和穩定性。

     

    你看這個研究,是不是也有點 “以子之矛、攻子之盾” 的意思?本來過氧化氫是植物細胞快速分裂的副產品,但植物細胞偏偏能廢物利用,用它來維持自己快速分裂的生長狀態。而在這個過程中,相分離扮演了非常關鍵的角色。

     

    這里,我想多說幾句相分離這個概念。在過去10年間,相分離可能是整個生物學研究領域最火熱的概念之一。自從2009年被首次發現至今 [12],人們已經在各種生物、各種細胞、各種蛋白質、各種生物學過程中發現了它的存在。這次我們討論的研究也是案例之一。

     

    為什么它特別引人注目呢?因為相分離回應了人們長久以來的一個困惑,就是在細胞內部,數以百億計的蛋白質分子是如何實現特定的時空分布的。通俗來說就是,那么多蛋白質怎么知道自己該在什么時間出現在什么位置上。

     

    你大概會把一枚細胞的內部想象成一個巨大的海洋,然后蛋白質分子就像潛水艇一樣在海洋內部穿梭。這種想象在很大程度上可能是對的,但我們同時又知道,蛋白質分子的分布有很強的特異性。比如,負責開關基因的蛋白質,一定得出現在細胞核內部,還得正好定位到負責開關的DNA片段附近才可以工作。再比如,負責傳遞神經信號的蛋白,必須定位在神經的突觸附近才能準確識別來自其他神經細胞的信號。蛋白質分子自己又沒有帶GPS,它怎么判斷自己在哪兒,又該去哪兒呢?

     

    當然,生物學家們知道,細胞內有一些精細的結構,比如線粒體、內質網、細胞核的核膜等,它們是由類似細胞膜的物質包裹起來的,有點像大海里面的島嶼、礁盤、海溝,能起到輔助定位的作用。但是,這種定位的精度是不夠的,而且變化速度也不夠快。而相分離這種現象的發現,為這道難題給出了一個全新的解題思路——蛋白質分子只需要在特定信號的誘導下形成一個全新的 “相”,就能夠在細胞這片大海內部快速的定點聚集,發揮功能;也能夠快速解散,尋找下一個目標。

     

    當然,也因為相分離能夠回答如此重要的問題,我們也不得不承認,這些年來,它似乎也有被濫用的嫌疑。甚至有這么一種感覺,只要想回答蛋白質分子的時空分布問題,“相分離” 就成了一個標準答案。在2021年2月22日,《科學》雜志甚至還發表了一篇名為《相分離焦慮》的評論文章,討論這種類型的研究到底是不是靠譜,討論科學家們在特定條件下看到的蛋白質分子聚集是不是真的代表某種新的 “相” 的出現 [13]

     

    我想說的是,針對這么一個新生的研究領域,熱情、濫用、焦慮、質疑其實都是正常的現象。科學史上每一次范式革命其實也都是這么發生的,熱熱鬧鬧,吵吵鬧鬧,最后才塵埃落定。這個領域的科學家當然還有很多艱難的功課要做,有很多具體的技術問題要解決,至于我們,保持樂觀,持續關注就好。

     

    這就是這個月的巡山報告。下個月6號,我繼續為你巡山。

     參考資料:(可上下滑動瀏覽)

    [1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765
    [2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
    [3]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/real-world-evidence-confirms-high-effectiveness-pfizer
    [4]https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7013e3.htm
    [5]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-confirm-high-efficacy-and-no-serious
    [6]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03398-2
    [7]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/covid-19-vaccine-astrazeneca-confirms-protection-against-severe-disease-hospitalisation-and-death-in-the-primary-analysis-of-phase-iii-trials.html
    [8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214
    [9]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.25.21252477v1
    [10]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00164-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421001641%3Fshowall%3Dtrue
    [11]https://www.nature.com/articles/s41589-021-00739-0
    [12]https://science.sciencemag.org/content/324/5935/1729/tab-pdf
    [13]https://science.sciencemag.org/content/371/6527/336.summary


    制版編輯 盧卡斯


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